礼来口服抗tau药物研发失败 阿尔兹海默病药物路在何方？

《科创板日报》8月27日讯（记者 郑炳巽 实习记者 徐叶）近日，在第二季度业绩电话会议上，礼来透露口服抗tau药物LY3372689在治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的2期研究中失败。与安慰剂相比，试验组所有剂量均未达到首要终点。

公司表示，尽管这一负面结果令人失望，但仍会坚持致力于将tau作为AD治疗的首选靶点，并计划继续研究tau生物学。

多年来，全球药企投入巨额经费研发AD药物，但大部分以失败告终。据不完全统计，进入21世纪以来，已有超过320项临床试验宣告失败，失败率超99%。

AD药物研发困难重重，但还是陆续有公司在不同的方向取得突破，为AD患者送来新的曙光。

▌从“对症治疗”到“对因治疗”

阿尔茨海默病的发病机制复杂，至今仍未完全破译，因此尚无法根治。现有药物也大多为对症治疗药物，常用的药物有三大类，一是乙酰胆碱酶抑制剂，包括卫材/辉瑞的多奈哌齐（donepezil），强生/武田的加兰他敏（galantamine），诺华的利斯的明（rivastigmine）等；二是NMDA受体拮抗剂，例如艾尔建/卫材的盐酸美金刚（memantine）；三是一些抗精神病药物，例如奥氮平、利培酮等。

然而，这类对症治疗药物治标不治本，主要效果为改善认知和记忆障碍，并不能阻止或者延缓病情的进展，且存在着严重的副作用。

不过，现阶段药物研发大部分都已经转为开发基于各种假说理论的对因治疗药物。目前学界普遍接受的发病机制主要有两种，分别为脑内细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）逐渐沉积、细胞内Tau蛋白聚集导致的神经元死亡和认知障碍。

其中，已上市Aβ-淀粉样蛋白沉积对因治疗药物包括卫材/渤健的阿杜卡奴单抗（aducanumab）、卫材/渤健的仑卡奈单抗（lecanemab），以及礼来的多奈单抗（donanemab）。

阿杜卡奴单抗（aducanumab）的上市在2021年曾轰动了整个医药领域。该药物是卫材、渤健联合开发的全球首款可以延缓阿尔茨海默病进展的药物，于2021年经FDA加速审批上市。该药需要每月静脉输液一次，售价每年5.6万美元（约合人民币35.8万元），价格十分昂贵。

但是，阿杜卡奴单抗两项3期临床试验结果互相矛盾，临床获益并不明确，并且高剂量治疗患者出现了强烈的不良反应。许多国家和地区的监管机构将该药物拒之门外，就连FDA内部的专家委员会也多持反对意见，但FDA依然坚持审批其上市。

据渤健公布的财报，2022年阿杜卡奴单抗销售额惨淡无比，全年收入仅480万美元，远不及当时预期。

今年1月，渤健公司最终宣布阿杜卡奴单抗退市，并终止其临床研究，首款为广大AD患者带来希望的药物正式落幕。

在作出此决定前，卫材和渤健的另一款Aβ-淀粉样蛋白沉积对因治疗药物仑卡奈单抗（lecanemab）于去年7月获得FDA完全批准。该药物的临床数据远比阿杜卡奴清晰，且具有显著的疗效和良好的安全性，不良事件多为轻中度。

仑卡奈单抗在美国市场的定价为2.65万美元/年，在价格上低于阿杜卡奴的一半。在我国，仑卡奈单抗也已经于今年1月获批上市，商品名乐意宝 ，并相继在上海、北京等地开出首批处方，每瓶的价格为2508元，年治疗费用在18万元左右。

2023财年，卫材公布仑卡奈单抗的全球销售额为1000万美元，但公司预计，整个2024财年这一数字将达到3.7亿美元。

值得一提的是，在卫材的2024财年Q1财报中，中国市场的贡献已经被提及，在正式进入终端渠道前，就为仑卡奈单抗创造了100万美元的销售额。

就在不久前，在8月23日，仑卡奈单抗还成功获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的上市许可，成为首个进入英国和欧洲的AD对因治疗药物。

但是，业内专家指出，仑卡奈单抗距离成为“神药”，还有很长的路要走。实际上，仅有大约10%的早期AD患者可以使用仑卡奈单抗，还有剩下90%的AD患者并不处于早期，或正在使用抗凝药物，有明显脑出血、脑肿胀、动脉瘤、血管畸形或脑肿瘤，患有无法控制的出血障碍性疾病，这类人群是不能接受仑卡奈单抗治疗的。仑卡奈单抗的应用门槛太高，患者在接受治疗之前，需要进行大量的检查。

礼来紧随其后，多奈单抗（donanemab）在今年7月2日也获得了FDA批准上市，同样为治疗早期阿尔茨海默病的Aβ-淀粉样蛋白沉积对因治疗药物。

多奈单抗的一大优势是，它是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以减少输液次数，降低治疗成本。

同时，多奈单抗的疗效更为显著，被称为“史上最强”，获得FDA专家委员会的一致认可。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。亚群分析还显示，75岁以下的患者受益更大。

▌“研发黑洞”tau靶点

近来，大量研究表明，Aβ和tau存在协同作用，并非相互独立。理论上，抗tau蛋白药物同样是治疗AD的重要方向。但相比Aβ淀粉样蛋白药物，抗tau蛋白AD新药的临床开发少有积极进展，多数还在2期生死徘徊。

在 LY3372689项目终止之前，礼来曾于2021年放弃了基于抗体的tau抑制剂zagotenemab，原因同样是在2期临床试验中错过主要终点。当时，公司就表示，看不到该候选产品前进的道路，不愿意再投资任何tau抗体项目。Tau虽然可能是一个很好的目标，但鉴于大部分tau蛋白都在细胞内，单抗药物很难击中它。

其他开发tau抗体药的企业也经历了相似的命运。2020年9月，罗氏/AC Immune宣布其tau抗体semorinemab未能达到其主要疗效终点以及两个次要终点，与安慰剂相比无治疗益处。今年1月，罗氏又将合作候选药物semorinemab权利退还给AC Immune。此外，渤健的gosuranemab在治疗进行性核上麻痹（PSP）和阿尔茨海默症的2期临床研究均遭遇失败。因此迄今看来，tau抗体似乎依然是研发的黑洞。

国内方面，我国也有多种AD药物加速研发中。2019年，绿谷制药研发的甘露特钠（GV-971）获NMPA批准上市，独辟蹊径从胃肠道细菌入手。今年7月，通化金马宣布琥珀八氢氨吖啶片用于治疗阿尔茨海默病的上市申请获NMPA受理，为一种乙酰胆碱酶抑制剂。

我国同样有抗Aβ单克隆抗体在研药物。恒瑞医药的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液，以及先声药业与德国Vivoryon Therapeutics 合作开发的谷氨酰胺酰肽环转移酶抑制剂SIM0408（Varoglutamstat），都已进入临床2期。

药物治疗虽重要，但并非孤立的治疗手段。在疾病综合管理的框架下，认知训练同样是不可或缺的一环，其个性化、针对性的干预方案能够进一步巩固治疗效果，促进患者全面康复。

未来，国内外药企能否取得更多创新进展，尤其是在tau靶点之上？是保持现状还是直面风险？《科创板日报》将持续关注。